Q：1、医疗器械注册人应明确受托生产企业场地、设施和设备的要求，委托生产前应查验受托生产企业的生产条件，并定期评估。怎么建立委托生产现场审核规范？

审核的条款内容在大的框架下，应仍然以ISO 13485和《医疗器械生产质量管理规范》的要求为框架，并结合自身产品的特点以及拟合作的方式和程度确定上述框架条款中的适用和不适用条款。然后还需要结合《国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》以及本省监管部门发布的注册人制度的要求。

对审核过程中发现的不符合条款应督促受托生产企业进行整改，严重的应立即采取停止委托产品的生产活动、召回或销毁等措施。

首先需要明确的是，独立软件附录是《医疗器械生产质量管理规范》下的对独立软件的额外要求，他与《医疗器械生产质量管理规范》是从属关系，而不是并列的关系，所以在做软件医疗器械开发的时候需要在满足《医疗器械生产质量管理规范》的前提下还要满足独立软件附录的要求。在前述内容已明确需要形成“软件生存周期过程控制程序”，但法规未明确是ISO13485中的程序文件还是规范性文件，所以理论上讲都可以。但由于软件的开发与常规医疗器械的开发有着较大的不同，这里建议分开建立不同的文件。

应该按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》以及《YYT 0771.1-2009 动物源医疗器械 第1部分 风险管理应用》系列标准的要求提供涉及产品免疫原性/免疫反应的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。具体的灭活方法需要结合产品具体的原材料进行筛选。常见的有酸碱处理等。

软件的生产过程关注①软件发布的可重复性要求，包括软件产品文件创建、软件产品与文件归档备份、软件版本识别与标记、交付形式评估与验证、病毒防护等。②物理交付过程中软件产品复制、许可授权以及存储媒介包装、标记、防护等要求；网络交付过程中软件产品标记、许可授权、网络安全保证等要求。

软件生产过程中关注的是软件产品放行过程中软件版本识别、安装卸载测试、产品完整性检查、放行批准等活动要求和记录。

软件产品开发和生产用到的服务器除了满足《医疗器械生产质量管理规范》中设备的要求外，还应满足“2.2.1应当在软件生存周期过程持续提供充分、适宜、有效的软件开发和测试环境，包括软硬件设备、开发测试工具、网络等资源以及病毒防护、数据备份与恢复等保证措施。2.2.2软件开发和测试环境维护应当形成文件，确定软件开发和测试环境定期验证、更新升级、病毒防护等活动要求，保持相关记录。”的要求。并建立软件开发和测试环境维护文件和形成相应的记录。

人员转换：研发人员对生产人员、质检人员的培训（培训记录）；研发人员转岗位质检人员（调岗记录）；
设备转换：生产设备/检验设备的选型和采购记录；研发设备转移生产或质检（转移记录）；关键设备确认记录；设备使用、维护保养操作规程
物料转化：物料合格供应商名录；供应商的纳入调查记录；原材料的检验操作规程、原材料的质量标准
生产检验信息转换：生产工艺流程图、生产操作规程、生产过程记录、过程检验操规程、过程检验记录、成品检验操作规程、成品检验记录、关键工序/特殊过程确认记录；
生产检验环境转换：生产厂房图纸、质检厂房图纸、环境监测管理制度、环境监测操作规程、环境监测记录、环境监测用设备清单、设备使用操作操作规程。
 
设计开发输出可以分阶段输出，根据产品存在的形态，可以分为成品前的原材料研究、零部件、组件、半成品等方面的作为第一阶段的输出；制作成成品之后的相关输出资料作为第二阶段的输出。
输出的文件最好加以版本号进行控制，明确每次输出确定的版本，以便于对设计开发变更进行控制和追溯。
每次变更输出的资料，都需要经过评审、验证、确认之后，才能作为最终的输出文档。
 
设计开发评审过程首先要建立评审小组，评审小组的人员可以是公司的内部人员或者外部人员，最好从不同层次、不同专业、不同领域的人员组成评审小组；
适宜的阶段开展评审活动，最好对每个设计开发阶段都进行评审，确保每个阶段的文档都得到充分的评审，
确定评审的形式，可以是微信微信或者现场会议，保证沟通的顺畅性
确定评审目的，确保对资料的合理性、可实施性、有效期行等方面进行充分的讨论和评审；
保留评审的记录，对每次评审过程的问题讨论、意见内容、处理措施、处理结果等内容进行充分的记录，保证评审活动的可追溯性。
 
IVD产品的初始风险分析，可以参考YY/T 0316-2016的附录C和附录H，附录H 并没有给出明确的安全有关特征问题清单，需要企业研发人员结合产品实际情况，按照附录H中的内容提示去识别产品的风险形成表单。
 
所有的主要原材料、辅料、包装材料在到货前都需要进行来料检验，只不过根据原材料的分级管控的要求，不同等级的原材料的检验形式和严格程度可能会不一样，企业根据自身实际的质量控制要求，对不同等级的原材料实施来料检验。

关于统计学意义这个主要要看你试验的目的是什么，基于不同的目的所需要考虑的因素不一样。例如有的样本量计算公式是需要综合考虑你的可靠性和置信区间，然后根据指定的指标依据公式进行计算得到所需的样本量。

软件产品较为特殊，以软件作为载体时，产品存储条件可以按照实际情况标注。

说明书中需要说明常见设备故障处理情况。请参考GB 9706.1-2007、《医疗器械说明书和标签管理规定》等标准后或者法规的要求。

产品技术要求出现变更，除去文字性变更或者其他有足够理由证明变更前后不影响注册检验的情况，都需要进行检测。

现阶段，有部分检验所可以进行型号覆盖的检验，怎么检测、怎么覆盖请企业递交相应检验所要求的资料，来供检验所来判断。选取了典型型号也不代表非典型型号一定不用检测，有些情况下，检验所会针对具体情况对非典型型号进行差异项的检测。

还有部分检验所，不进行型号覆盖检测。这时企业可每个型号都进行检验，也可自行选取典型型号进行检验，注册过程中自己出具型号覆盖声明。

在没有法定的计量标准的情况下，需明确该计量器具的具体用途，以此明确其测量范围、精度等要求。应在校准前与计量机构沟通上述信息，便于计量机构选择合适的方法进行校准，再对校准的结果进行比对，以确认是否满足其使用要求。

2、根据产品有效期的期限，设计有效期的验证方案
3、确定有效期验证的参数，如产品高温耐受程度（YY/T 0681.1-2009 无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南中规定,将TAA保持在或低于60℃），确定产品的常规使用温度（YY/T 0681.1-2009 无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南中规定室温或环境温度通常在20~25℃，25℃的温度被认为是保守值）；
4、确定产品的老化试验应力计算方法（如阿伦尼斯模型）
5、计算产品加速老化因子
6、计算产品老化试验时间
7、实施产品加速老化试验（使用加速老化箱）
8、定期对产品加速老化时间内指标检验
9、加速老化试验完成之后，对产品指标进行检验
10、整理形成产品有效期研究报告