一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则

一、前言

本指导原则旨在给出一次性使用膜式氧合器（以下简称“膜式氧合器”）产品注册具有指导意义的指南性文件，一方面有利于监管部门对膜式氧合器上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的研究和生产。

本指导原则系对膜式氧合器的一般要求，生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

本指导原则所涉及的膜式氧合器产品，是指进行血液体外循环与人工心肺机配套使用的、具有氧合血液与排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血气交换器（氧合器）配用热交换器和/或贮血器部分组成，其中血气交换器是利用中空纤维膜，向人体血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南适用于最多可持续使用6小时，以无菌、无热原状态提供的膜式氧合器产品。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

（1）申报产品管理类别：Ⅲ类。

（2）分类编码：6845。

（3）产品名称：申请人应根据医疗器械命名的有关规定进行命名，并详细描述产品名称的确定依据。

2.产品描述

描述膜式氧合器工作原理、结构组成、原材料，以及区别于其他同类产品的特征等内容；必要时提供图示说明。

3.型号规格

应当明确各型号规格的区别，对于各种型号规格的结构组成、功能、特征等方面加以描述。

4.包装说明

有关膜式氧合器包装的信息，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

5.适用范围和禁忌症

（1）适用范围。

（2）预期使用环境。

（3）适用人群：注明不同流量型号推荐的适用体重患者。

（4）禁忌症（如适用）。

6.参考的同类产品或前代产品的情况（如有）

申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况。描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目包括产品设计、适用范围、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、有效期等，建议以列表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。宜提供相对于市场上同类常规产品在技术、设计和应用方面的创新性报告与相关资料。

7.原材料控制

逐一列出产品部件全部组成材料（包括主辅材和助剂）的化学名称、供应商名称、符合的标准等基本信息。说明原材料的选择依据及其来源。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议或质量协议。对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议或质量协议。应提供膜式氧合器所使用各种材料的质量标准、检测报告和企业验收标准。

原材料应进行质量控制，明确每种原材料，包括含量比例、添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物的要求。原材料应符合相关材料标准如YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》、GB/T 12672《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)树脂》等，提供满足上述标准项目的检测报告。

（二）研究资料

从技术层面论述申报产品技术特征、设计和生产工艺、灭菌工艺研究、有效期和包装研究等。至少应包含但不限于以下内容：

1.产品性能研究

（1）设计特征：应列明膜式氧合器各部件的名称，结构和功能，提供图样（单个部件与总装图），内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的详细描述。膜式氧合器在各年龄段人群均有使用。设计特征应包括对不同体重适用人群生理特点的分析，以及针对性设计的内容。列出产品部件所使用全部材料（包括助剂、粘合剂、催化剂等）名称，一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、分子量及其分布、商品名/材料代号、组成比例。有机高分子材料应列出其分子结构式，金属材料应列出其全部金属名称、比例及其牌号，无机材料应列出其结构式、结晶状况等资料。

（2）物理特性

①膜式氧合器各部件外观、尺寸(如血液容积、精度等)、最大血流量、密合性能、接头、预充容量、祛泡特性、滤除率、空气处理能力、容量校准、最低注入量等指标。

②使用特性

膜式氧合器各部件连接部位的连接牢固性、热交换系数、氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化、血细胞破坏等。

③涂层特性

如产品带有涂层，应补充涂层相应要求，建议提供涂层成分、性能特性、覆盖度、稳定性和安全性评价等要求和支持性文件。

（3）化学性能要求

重金属离子、化学物残留、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣、色泽等，环氧乙烷灭菌产品需对环氧乙烷残留量进行监控；如生产工艺中使用粘合剂、溶剂等对人体有潜在毒性的物质，应提供残留量检测，针对不同体重适用人群的生理特点分别进行安全性评价。

2.生物相容性评价研究

应对膜式氧合器与患者和使用者直接或间接接触材料的生物相容性进行评价。可参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》要求提供生物学评价报告。

3.生物安全性研究

如膜式氧合器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，如生物涂层，应提供动物源性材料及生物活性物质的生物安全性研究资料。

如氧合器包含药物成分物质，应提供药物在生产国或我国药品注册证明文件，明确药物来源和质量要求，以保证药物质量的稳定性。提供药物药理学、药学、毒理、临床不良反应等药械结合产品的研究资料，以证明产品安全性。

4.灭菌工艺研究

明确产品灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、残留毒性研究资料。

5.有效期和包装研究

有效期验证项目包括产品使用性能和包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。加速老化研究试验的具体要求可参考ASTM F1980和YY/T 0681.1。提交包装验证报告，如：包装材料的物理化学、毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。

6.临床前动物试验

如需要，建议提供所有动物试验的完整资料。这应当包括：

（1）动物试验目的、模型选择的依据

（2）研究中使用的治疗参数与建议用于人体治疗参数的比较

（3）试验方案、检验方法和设备

（4）记录及结果（包括原始数据样本）

（5）结论

（三）生产制造信息

应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述膜式氧合器性能指标、指标的选择依据与验证资料，建议针对不同体重适用人群的生理特点提供选择依据和验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准，以及检验报告和安全性评价报告。有多个研制、生产场地的，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床试验资料

如开展临床试验，应在取得资质的临床试验机构内，按照医疗器械临床试验有关规定的要求实施，提交伦理委员会批件、试验方案和试验报告（含统计分析结果）等文件。

临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度，在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验标准。为保证在各年龄段使用者安全、有效地应用，建议根据膜式氧合器适用范围所规定使用者体重＞10kg和≤10kg分别进行临床试验。对于申报上述不同使用者的膜式氧合器的生产企业，从安全有效性角度考虑，建议先完成使用者体重＞10kg的膜式氧合器申报注册。待使用者体重＞10kg产品上市以后，再研发使用者体重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述产品技术资料、风险管理资料、注册检测等工作的基础上，使用者体重≤10kg的膜式氧合器产品临床验证病例数应不少于80例。在对体重≤10kg的人群进行验证时，可采用单组目标值试验设计。入选和排除标准、临床观察指标、评价标准应符合第2—4条款规定。

1.临床试验基本要求

试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、检测设备信息及评价方法、对照选择及研究设计类型等。各参试单位应按照同一个试验方案完成临床试验。分中心报告以统计描述为主。分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因，并估计可能对结果造成的影响。

如进行随机对照试验，应详细描述试验用膜式氧合器及对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等信息。对照品应选择已经获得医疗器械注册证的产品。对照品的原材料、血流量、适用范围和使用方式应尽量与申报产品一致。试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据等应相同，两组试验对象应按随机原则分配。

2.入选和排除标准

根据研究产品的预期功效确定目标人群，制定具体的入选排除标准。入选标准：各种病因引起需要进行体外循环手术患者。

排除标准：严重感染，同时已有癌症等恶性疾病者；有严重肝、肾功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；体外循环转机时间少于30分钟的患者；研究者认为不适合入组者。

3.临床观察指标

（1）一般观察指标

体外循环过程中监测参数：转机时间、阻断时间、最高流量、最高泵压、最低温度等。

（2）有效性观察指标

动脉血气的氧分压和二氧化碳分压、膜式氧合器变温能力。

（3）安全性指标

①体外循环手术期间，贮血器血液表面是否有气泡。

②血细胞破坏率（体外循环手术前、降温最低点、结束时）游离血红蛋白增加率、白细胞上升率及血小板下降率。

③体外循环手术结束后24小时内应检测转氨酶（ALT、AST）、血尿素氮和肌酐。

④体外循环手术期间，是否出现变温装置渗漏致水血混合。

⑤体外循环手术期间，是否出现中空纤维破裂致气血混合。

⑥体外循环手术期间，是否出现管路或壳体破裂、接口漏液。

⑦体外循环手术期间，氧合器排气孔有无血浆渗漏。

⑧体外循环手术前、结束时血液生化项目至少包括：乳酸、

酸碱度、碱剩余。

⑨受试者术后有无不良反应等。

4.评价标准

（1）氧合性能评价标准：升主动脉阻断后降温最低点、体外循环结束时（麻醉恢复呼吸前）动脉血气PaO2宜＞150mmHg；

（2）二氧化碳排出能力标准：升主动脉阻断后降温最低点、体外循环结束时（麻醉恢复呼吸前）动脉血气PaCO2宜≤45mmHg；

（3）变温能力评价标准：满足临床治疗需要。

主要有效性评价指标

定义为产品的达标率，达标率等于产品达标的患者数占全部患者的比例。其中，产品达标需满足：氧合性能、二氧化碳排除能力和变温能力达到前述评价标准要求。

5.样本量确定依据

样本量根据受试产品的具体特性、评价指标及其估计值和临床试验比较类型等情况来确定。详细写明样本量估算采用的软件或公式，以及计算采用的所有参数及其估计值，还应考虑试验对象脱落率。对于非劣效临床试验，应由临床专家给出具有临床意义的非劣效界值。对于单组目标值试验，同样需要在方案中给出目标值的确定依据，并且不低于前述评价标准规定。

以下举例内容仅供参考：

非劣效试验设计时，在显著性水平0.05（双侧）、80%把握度的情况下，预期达标率估计值95%，非劣效界值为10%，考虑5%脱落率时，每组需要80例，两组合计应至少入组160例患者。

单组目标值设计时，在显著性水平0.05（双侧）、80%把握度的情况下，假设目标值应至少为90%，预期达标率为95%时，考虑5%脱落率，试验共需入组252例患者。

以上样本量确定依据举例，均对应患者体重＞10kg的试验。在该试验完成后，如申报使用者体重≤10kg的膜式氧合器，建议开展扩大适应症的临床验证，验证病例数应不少于80例。

为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用基于网络的中央随机（随机对照试验）/中央注册（单组目标值试验）系统以备监管部门核查。

6.临床试验统计处理方法

数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析。数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明。主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线情况描述和次要终点应在全分析集基础上进行；安全性指标分析应基于安全集。

试验数据分析应采用国内外公认的经典统计方法。试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（目标值/非劣效界值）等，界值的确定应有依据。

推断试验产品有效性是否满足临床应用需要时，不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。对于随机对照试验设计，应计算组间达标率差的95%置信区间；对于单组目标值试验设计，应给出达标率及其95%置信区间的估计。应明确95%置信区间的计算方法。

在使用者体重≤10kg的膜式氧合器临床验证中，建议除常规描述性分析外，还需提供达标率的95%置信区间。并与使用者体重＞10kg膜式氧合器达标率的95%置信区间进行比较，据此评价两组病人疗效的一致性，以便为使用者体重≤10kg的膜式氧合器达标率人群效果提供支持性证据。应在研究方案或统计分析计划书中明确上述具体操作方法。

7.统计分析结果

统计分析应基于所有临床试验数据分析得出，并提供给主要研究者撰写临床试验报告。统计分析结果应至少包括但不限于临床试验完成情况描述、人群基线描述、疗效/效果评价及安全性评价等。对所有试验对象进行安全性评价分析，不能遗漏任何不良事件（包括试验前正常、试验后异常并有临床意义的实验室指标等）。同时，详细描述全部不良事件的具体表现、严重程度及其与研究产品的关系等。

8.临床报告

建议由组长单位主要研究者根据统计分析结果撰写并出具临床试验报告。其中应提供患者一般资料（性别、年龄、体重、病种等）、各病例氧气浓度、血流量和气流量。临床报告内容包括：试验对象资料、试验方法、试验和主要指标检测设备、评价方法和标准、试验结果和结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。

临床报告应与研究方案保持一致。报告所有不良事件发生时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。

（五）产品风险分析资料

应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评定文件。

可参考YY/T 0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》制订文件。生产企业要成立风险管理小组，主要负责人担任组长。风险管理活动要贯穿产品设计、试生产、量产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。要体现生产企业风险管理活动计划的完整性，尤其上市管理的风险分析与评价过程。对于上市前风险管理中尚未认知的风险，应在上市后开展信息收集，一旦发现异常及时进行风险评价，采取控制措施，更新风险管理文件。

剩余风险分析时，要注意风险控制措施新引入风险能转化为可接受风险，方能认为风险受控。膜式氧合器必须进行风险与收益分析，收益大于风险时方可接受。提供膜式氧合器产品上市前风险管理报告，此报告旨在说明并承诺：

－风险管理计划已被正确地实施；

－综合剩余风险是可接受的；

－已建立产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度。

应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。至少应包括：

1.产品安全特征清单；

2.产品可预见危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容。

（六）产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，引用标准应当为现行有效版本。对企业宣称的所有技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。

膜式氧合器产品的产品技术要求应参照YY 0603、YY 0604等标准，以及产品设计验证结果与临床应用相关报告与文献来制定。申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”、“等”含糊用词。

1.产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各部件名称及制造材料(准确化学名称、金属牌号及常用名)，外形、尺寸等。应明确各型号产品之间的区别。

2.性能指标

（1）物理特性

①膜式氧合器各部件外观、尺寸(如血液容积、精度等)、最大血流量、密合性能、接头、预充容量、祛泡特性、滤除率、空气处理能力、容量校准、最低注入量等指标。如产品带有涂层，建议补充涂层相应要求，如成分、性能特性、覆盖度、稳定性等规定。

②使用特性

膜式氧合器热交换系数、氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化、血细胞破坏等。

热交换系数在最大血流量时宜≥0.4。

氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化均宜达到如下要求：在最大血流量时，血红蛋白（120±10）g/L，血氧饱和度65%±5%的血液进入膜式氧合器后，O2的结合量不低于45ml/L。在最大血流量时，血液内二氧化碳分压小于45mmHg条件下，血液经过氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

血细胞破坏宜达到如下要求：游离血红蛋白增加量不大于每100ml血液20mg/h。白细胞及血小板每小时下降率不超过20%。

（2）化学性能要求

膜式氧合器可选择重金属离子、化学物残留、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣、色泽等项目，环氧乙烷灭菌产品应有环氧乙烷残留量规定。

（3）其他要求

根据膜式氧合器与人体接触方式及时间等，规定无菌、细菌内毒素、热原等其他要求。

3.检验方法

有关行业标准、国家标准规定的方法，应作为各性能指标条款对应的检测方法

4.术语（如适用）

四、注册单元划分原则和检测要求

注册单元划分原则至少包括：以膜式氧合器使用者体重＞10kg和≤10kg为界，分别提供注册申报资料。原材料不同的产品，分别提供注册申报资料。

相同原材料但产品结构组成不同，应当检测风险最高、结构最复杂、能够覆盖其他型号的产品。建议对血流量最小的型号进行全项目检测，同时再检测血流量最大型号的物理性能。同一注册单元检测时应考虑产品之间的差异性，如有应进行差异性相关检测。

五、产品说明书和最小销售单元的标签样稿

膜式氧合器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0604、YY 0603等适用标准的要求。说明书中应包含膜式氧合器适用人群的说明，注明不同流量型号推荐的适用体重患者，并与临床研究结论一致。

六、参考文献

[1]《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）

[2]《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

[3]《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

[4]《医疗器械临床试验规定》（原国家食品药品监督管理局令第5号）

[5]《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

[6]《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）

[7]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）

[8]YY 0603-2007《心血管植入物及人工器官心脏手术硬壳贮血器/静脉贮血器系统（带或不带过滤器）和静脉贮血软袋》

[9]YY 0604-2007《心血管植入物及人工器官血气交换器(氧合器)》

[10]Premarket Assessment of Pediatric Medical Devices,FDA

【来源】CFDA

【整理】TACRO