关于对《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（征求意见稿）公开征求意见的通知
各有关单位：
为支持和鼓励定制式增材制造医疗器械产品的研发，满足临床需要，我中心组织起草了《定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（征求意见稿）》。
为使该指导原则更具有科学合理性及实际可操作性，即日起在我中心网上公开征求意见，衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员提出建设性的意见或建议，推动指导原则的丰富和完善，促进注册申报及技术审评质量和效率的提高。
请将意见或建议以电子邮件的形式于2018年3月30日前反馈我中心。联系方式：
联系人：闵玥、翟豹
电话：010-86452806；010-86452828
电子邮箱：minyue@cmde.org.cn
附件：1.定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则（征求意见稿）（下载）
2.反馈意见表（下载）
国家食品药品监督管理总局
医疗器械技术审评中心
2018年2月26日
附件
定制式增材制造医疗器械注册技术审查指导原则
（征求意见稿）
本指导原则适用于以下情形：
由临床医生提出，定制式设计适用于特殊病损情况和／或适配特殊解剖结构，并通过增材制造工艺实现的医疗器械，以解决现有标准化医疗器械难以解决的临床需要或更好地满足特殊临床需求。
本指导原则涵盖骨、关节、牙齿无源植入性医疗器械。本指导原则不涵盖含有药物成分、细胞、组织等生物活性物质的生物3D打印等特殊设计的医疗器械的全部要求，但可以参考其中适用的具体要求。定制式增材制造的无源非植入性医疗器械可参考其中适用的具体要求。
申报产品主要组成部分的设计方式、增材制造方式（材料、工艺方法）、适用范围、关键性能指标不同的产品应划分为不同的注册单元。其他情形可参考《医疗器械注册单元划分指导原则》和产品技术审查指导原则的相关要求。
适用范围和禁忌症
描述产品具体的使用部位、适用人群、使用情形、适应症和禁忌症、预期使用环境。明确操作该产品应当具备的技能/知识/培训。说明预期与申报产品配合使用的医疗器械的型号规格。
总局关于发布超声软组织切割止血系统注册技术审查指导原则的通告（2018年第37号）
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家食品药品监督管理总局组织制定了《超声软组织切割止血系统注册技术审查指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：超声软组织切割止血系统注册技术审查指导原则
食品药品监管总局
2018年2月11日
附件
一、适用范围
本指导原则适用于具有软组织切割和血管闭合功能的超声软组织切割止血系统产品。不包含对3mm以上血管进行切割、闭合功能的特殊要求。由于此类产品目前绝大多数的刀头尖端都为多用剪、弯型多用剪设计，本指导原则所有内容仅针对此类设计产品，若有其他设计的刀头，应在对比分析后对本指导原则中适用的内容进行采用或参考。
本指导原则不包含延续注册和变更注册申报资料的要求，延续注册和变更注册申报资料可参考本指导原则中适用的内容。
总局关于发布人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂等4项注册技术审查指导原则的通告
（2018年第36号）
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则》《幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂注册技术审查指导原则》《抗人球蛋白检测试剂注册技术审查指导原则》《肠道病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）注册技术审查指导原则
2.幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂注册技术审查指导原则
3.抗人球蛋白检测试剂注册技术审查指导原则
4.肠道病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则
食品药品监管总局
2018年2月11日
附件
人表皮生长因子受体（EGFR）突变基因检测试剂（PCR法）
注册技术审查指导原则
一、范围
本指导原则所述EGFR突变基因检测试剂主要是指基于核酸聚合酶链式反应（PCR法），以EGFR突变基因为检测目标，体外定性检测细胞学样本、病理组织学样本、外周血样本或其他体液样本提取的核酸组分中的目标基因序列。
EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。HER家族由EGFR/HER1/erbB1、HER2/neu/erbB2、HER3/erbB3及HER4/erbB4四个分子构成，在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要的调节作用。
EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，该受体激酶域激活与癌细胞增殖、转移和凋亡等多种信号传导通路有关。肺腺癌患者EGFR基因敏感突变的亚裔人群阳性率要高于高加索人群。EGFR突变主要发生在胞内酪氨酸激酶（TK）区域的前四个外显子上（18～21），目前发现的TK区域突变有30多种。缺失突变主要发生在外显子19上，最常见的是del E746-A750，替代突变最常见的是发生在外显子21上的L858R，复制或插入突变发生在外显子20上。其中外显子20上的T790M替代突变为一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）的耐药突变。此外，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。EGFR作为癌症治疗的分子靶标受到普遍关注，并已陆续开发出了吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）等TKI。
肿瘤组织样本仍是获取肿瘤基因相关信息的主要来源，但大部分晚期肺癌患者已失去手术机会或由于种种原因不能获取肿瘤组织样本。研究结果表明，实体肿瘤患者的外周血中存在来源于凋亡、坏死的肿瘤细胞的游离DNA。对晚期肺癌患者，在不能获取肺癌组织样本时，可以选择外周血样本进行EGFR突变基因检测；如可以获得病理组织时，建议以病理组织提取检测结果为优先考虑。当肿瘤组织难以获取时，外周血样本可以是EGFR突变基因检测方式的重要补充手段之一。
本指导原则相关技术要求主要基于荧光探针PCR方法的EGFR突变基因试剂进行评价，如基于荧光探针PCR原理的同类试剂不适用本指导原则部分相关技术要求，申请人应阐述不适用的理由并结合自身产品特性提出科学合理的评价方法，申请人可根据实际产品特性选择适合的方法或结合本指导原则补充需要的评价和验证。对于其他分子生物学检测技术，如适用，申请人可参考本指导原则部分相关技术要求进行性能评价。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。本指导原则不适用于EGFR基因拷贝数变化检测、核酸序列测定、免疫组化技术、荧光原位杂交法。
EGFR病理组织学样本和外周血样本检测中存在较大差异，在参考品及质控品设置、分析性能评估、临床评价要求、产品技术要求、产品说明书等多个方面均存在不同要求，为便于申请人对指导原则进行理解，故将产品预期用途用于组织学样本检测和预期用途用于外周血样本检测试剂申报要求进行分开说明。需要说明的是，申请人申报产品如同时包括外周血样本和组织学样本，对于相同部分，申请人可合并提交注册申报资料。如原注册产品预期用途中仅为组织样本类型，需增加外周血样本类型，考虑到外周血样本类型与组织样本类型中EGFR片段长度，样本中突变比例等差异，申请人除完成许可事项变更申报资料要求，还应提交扩增反应体系性能评价、外周血分析性能评价、外周血样本保存及处理、临床评价等研究资料。
申报试剂作为肿瘤个体化伴随检测试剂，主要用于人非小细胞肺癌（NSCLC）个体化治疗。如申请人将EGFR申报试剂运用于其他癌症类型的研究，申请人可参照本指导原则适用的研究体系，但应强调的是，肿瘤药物个体化检测试剂与治疗药物具有关联性，申请人需结合EGFR突变基因检测与治疗药物预期用途所限定的癌症类型进行联合评价研究。
幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂注册技术审查指导原则
一、范围
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一种寄生在胃部和十二指肠的革兰氏阴性微量需氧细菌，其感染非常普遍，全球自然人群感染率超过50%。影响幽门螺杆菌感染率的因素包括经济状况、居住条件、文化程度、职业及饮水习惯等，普遍来说，发展中国家高于发达国家。目前认为，在自然环境中，人是幽门螺杆菌唯一的传染源，传播途径推测为经口感染。
几乎所有的幽门螺杆菌感染者在组织学上均存在活动性炎性反应，幽门螺杆菌感染为一种感染（传染）性疾病，可导致慢性胃炎、消化性溃疡等，常见症状包括胃上部不适感以及疼痛、胀气、厌食、恶心、呕吐以及深色或焦油色粪便等，其中约70%以上感染者无明显症状。幽门螺杆菌是胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，并与功能性消化不良、胃黏膜相关性淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌的发生密切相关，世界卫生组织国际癌症研究机构已将其列为Ⅰ类致癌因子。根除幽门螺杆菌可显著减少胃和十二指肠疾病包括胃癌的发病率，并可在未来减少幽门螺杆菌感染的新发病例。
幽门螺杆菌感染的诊断方法依据取材有无创伤性分为两大类：侵入性检测方法和非侵入性检测方法。前者是指依赖胃镜取材的检测方法，包括组织学检测（如HE染色、Warthin-Starry银染、改良Giemsa染色、甲苯胺蓝染色、丫啶橙染色、免疫组织化学染色等）、细菌培养、快速尿素酶试验（RUT）以及幽门螺杆菌核酸检测；后者则包括血清学（抗体）检测、粪便幽门螺杆菌抗原检测或基因检测以及尿素呼气试验（UBT）等。不同诊断方法有各自的优势和局限性。
有关幽门螺杆菌感染诊断最新的国际、国内专家共识认为：
1.对于幽门螺杆菌现症感染的诊断，临床应用的非侵入性幽门螺杆菌检测试验中，最为推荐的是UBT方法，单克隆抗体粪便抗原检测可作为备选，血清学抗体检测阳性提示曾经感染，对于从未治疗者可视为现症感染；如受试者有内镜检查指征而无活检禁忌，且胃镜检查需要活检时，推荐RUT试验；对于胃炎活检标本，组织学染色阳性即可诊断幽门螺杆菌感染，阴性者可行免疫组化染色；如需进行幽门螺杆菌药物敏感性评价，可采用细菌培养结合药敏试验的方法，或采用分子生物学方法检测相关耐药基因。
2.幽门螺杆菌根除治疗后，应常规评估根除效果，若患者根除治疗后不需要复查胃镜，可采用非侵入性方法检测幽门螺杆菌。UBT是最佳评估方法，单克隆抗体粪便抗原检测可作为备选；血清抗体检测不适用于根除治疗后的近期根除效果评价。
本指导原则所述幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂是指利用胶体金法、酶联免疫法等基于抗原抗体反应原理，针对人体粪便样本中的幽门螺杆菌抗原，或者血清/血浆、尿液样本中的幽门螺杆菌抗体进行体外定性检测的试剂。结合临床和其他实验室指标，可用于人群中幽门螺杆菌感染的辅助诊断。
幽门螺杆菌抗原/抗体检测的准确性至关重要，不正确的检测结果可能导致对患者管理决策失误，假阴性结果可能导致诊断不及时而延误治疗，假阳性结果可能导致不必要的干预措施。申请人应建立良好的产品性能，并对安全性和有效性进行科学合理的验证。
本指导原则仅包括对幽门螺杆菌抗原/抗体检测试剂申报资料中部分项目的要求，适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）（以下简称《办法》）、《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）等相关法规和文件的要求。
抗人球蛋白检测试剂注册技术审查指导原则
一、范围
抗人球蛋白检测试剂可进行直接抗人球蛋白试验和间接抗人球蛋白试验，主要用于不规则抗体筛查、交叉配血、抗体致敏红细胞的检测等。
本指导原则适用于抗人球蛋白检测试剂，同时适用于不同的检测方法，如试管法、柱凝集法等，但不适用于血源筛查用抗人球蛋白检测试剂。
本指导原则仅包括对抗人球蛋白检测试剂注册申报资料中部分项目的要求，适用于进行产品注册和相关许可事项变更的产品。其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）（以下简称《办法》）等相关法规要求。
肠道病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则
一、范围
（一）肠道病毒简介
肠道病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属，能引起人类致病的肠道病毒有多种，包括人肠道病毒A、B、C、D组，有100多个血清型。人类肠道病毒主要包括：脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A组（Coxsackievirus A，CA）、柯萨奇病毒B组（Coxsackievirus B，CB）、人肠道致细胞病变孤儿病毒（简称埃可病毒）（EchovirusECHO）、新肠道病毒等。新肠道病毒为1969年后陆续分离到的，例如新型肠道病毒71型（EV71）等。近年来，鼻病毒（Rhinovirus）被划入肠道病毒属，鼻病毒包括A、B、C组，已经先后分离得到140多个血清型。
肠道病毒为球形，直径28～30nm，核衣壳二十面体立体对称，无包膜。病毒衣壳由60个相同的壳粒组成，排列为12个五聚体，每个壳粒由VP1、VP2、VP3和VP4四种蛋白组成。
肠道病毒基因组为单股正链RNA，全长约为7.2～8.4kb，基因组分为三部分，两端为保守的非编码区，在肠道病毒中同源性非常显著，其中5’端非编码区常作为肠道病毒通用检测试剂检测的靶基因。中间为连续开放读码框，包含结构蛋白编码区和非结构蛋白编码区，结构蛋白编码区依次编码VP4、VP2、VP3和VP1共４个衣壳蛋白。衣壳蛋白不仅含有抗原决定位点，而且还有决定病毒组织嗜性的受体识别位点，介导病毒与细胞的吸附和进入。非结构蛋白编码区主要负责编码与病毒基因组复制以及病毒颗粒包装等有关的蛋白及酶，它们在RNA复制、细胞器修饰，细胞裂解及形态形成中发挥各自不同的功能。
（二）肠道病毒致病性
肠道病毒在肠道中增殖，但通常不引起肠道疾病。90%以上肠道病毒感染为隐性感染，或仅出现轻微的上呼吸道感染或流感样症状。不同肠道病毒可以引起相同的临床症状，同一种病毒可引起几种不同的临床疾病。
肠道病毒的传染源为患者和无症状的病毒携带者。传播途径主要是粪-口途径，也可通过呼吸道传播，夏秋季是一年之中的主要流行期。肠道病毒以上呼吸道、咽喉和肠道为侵入门户，先在局部黏膜和咽、扁桃体等淋巴组织和肠道集合淋巴结中初步增殖，然后释放入血，形成第一次病毒血症。扩散至带有受体的靶组织，再次增殖后，引起第二次病毒血症和临床症状。脊髓灰质炎病毒识别的受体为免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子，只有很少的组织表达这种受体，如脊髓前角质细胞、被根神经节细胞、运动神经元、骨骼肌细胞和淋巴细胞等，柯萨奇病毒和埃可病毒识别的受体在组织和细胞中分布广泛，包括中枢神经系统、心、肺、胰、黏膜、皮肤和其他系统等，因而引起的疾病谱复杂，大多数肠道病毒为杀细胞病毒、直接对靶细胞产生裂解性感染。各年龄段人群均可感染肠道病毒。
肠道病毒所致的主要疾病有：
1.手足口病：由肠道病毒感染而引起，以发热，咽喉痛，全身不适，手、足、口腔等部位皮疹或疱疹为主要特征的常见传染病，大多数手足口病患者症状轻微，并且具有自限性，但有相当一部分患者有致死性心肺功能疾病和神经系统并发症，个别重症患者病情进展迅速，甚至可导致死亡。我国手足口病疫情尤为严峻，其已成为严重影响我国居民生命和健康的公共卫生问题。
手足口病致病病原体传染源为患者或隐性感染者，主要的传播途径为粪-口传播，也可经接触患者的疱疹液传播，接触病人和携带者的粪便、唾液和疱疹液污染的日常生活用品均可传播此病原体，近年来的报道显示，该病原体也可垂直传播，导致新生儿重症感染。人对肠道病毒普遍易感，不同年龄组均可感染发病，以5岁以下儿童为主，尤以3岁以下儿童发病率最高，该病流行无明显的地区性，全年均可发生，一般5—7月为发病高峰。该病的潜伏期一般为2—10天，平均潜伏期为3—5天，感染者发病前的数天即可从其咽拭子样本和粪便样本中检出病毒，病程为7天左右，咽部排毒可持续在发病后1—2周，而粪便排毒可持续至发病后3—5周。
引起手足口病的肠道病毒包括柯萨奇病毒A组的2、4、5、6、7、9、10、16型等，B组的1、2、3、4、5型等，肠道病毒71型及埃可病毒等，其中以EV71和CA16型较为常见。
2.无菌性脑膜炎：肠道病毒感染引起的一种疾病，常表现为短暂发热、头痛等，偶尔有肌肉酸痛，或伴有皮疹，重者出现颈项强直、嗜睡、昏迷、意识障碍、脑膜刺激征等症状。目前发现肠道病毒中有60多个血清型能引起无菌性脑膜炎，包括脊髓灰质炎病毒所有型别、柯萨奇病毒A组中的大多数型别、柯萨奇病毒B组的1—6型、埃可病毒大多数型别和肠道病毒71型等。
3.脊髓灰质炎：是由脊髓灰质炎病毒感染而引起的疾病，其中85%由Ⅰ型脊髓灰质炎病毒引起，在我国曾有由Ⅱ、Ⅲ型病毒感染而发病的病例。病毒侵犯脊髓前角运动神经细胞，导致弛缓性肢体麻痹，多见于儿童，故亦称小儿麻痹症。
4.疱疹性咽峡炎：主要由柯萨奇病毒A组某些血清型引起，典型的症状是在软腭、悬雍垂周围出现水泡性溃疡损伤。
5.流行性胸痛：常由柯萨奇病毒B组引起，症状为突发性发热和单侧胸痛。
6.心肌炎和心包炎：主要由柯萨奇病毒B组引起。在婴儿室可引起暴发性流行，死亡率高。散发流行于成人和儿童。
7.眼病：由柯萨奇病毒A组24v型引起急性结膜炎和EV-D-70型引起的急性出血性结膜炎。
此外，肠道病毒感染可能还与病毒感染后疲劳综合征、糖尿病相关。
（三）本指导原则适用范围
1.本指导原则适用于利用荧光探针聚合酶链式反应（Real-timePCR）或其他类分子生物学方法，以特定的肠道病毒基因序列为检测目标，对来源于人体样本中的肠道病毒核酸进行体外定性检测，临床用于辅助诊断手足口病等肠道病毒感染相关性疾病。涉及其他临床用途的肠道病毒核酸检测试剂可参考本指导原则。手足口病致病病原体中未包含鼻病毒，因此，鼻病毒不在本指南的讨论范围内。
2.临床用于检测手足口病致病病原体的检测试剂，适用样本类型应为鼻咽拭子、咽拭子、粪便/肛拭子、疱疹液、脑脊液（仅限出现神经系统症状的病例）、血液等。
3.本指导原则适用于肠道病毒通用核酸检测试剂、单一病毒种检测试剂及单一病毒血清型检测试剂。通用检测试剂所检病毒型别应至少包括柯萨奇病毒A组的2、4、5、6、7、9、10、12、16型等，B组的1、2、3、4、5型等，肠道病毒71型及埃可病毒等；针对柯萨奇病毒核酸检测试剂所检病毒型别应至少包括上述A组与B组中的血清型；针对柯萨奇A组或B组核酸检测试剂所检病毒型别应至少包括上述该组所列血清型。针对埃可病毒核酸检测试剂所检病毒型别应至少涵盖埃可病毒3、6、11、14、16、19、25、30等血清型。
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